Resident Evil 6 mantêm a mecânica utilizada nos Resident Evil 4 e Resident Evil 5, mas agora com a possibilidade de correr e até esquivar-se enquanto você atira, isso torna o jogo um pouco mais inclinado à ação. Desta vez, os zumbis são ligeiramente mais inteligentes, podem usar armas de fogo e são ágeis o suficiente para correr e saltar sobre o personagem.
Além dos veteranos Chris e Leon, um terceiro agente inédito também pode ser controlado pelo jogador, enquanto Ingrid Hunningan e Helena Harper atuam como personagens secundários. Já a garota Ashley, que acompanhou Leon no Resident Evil 4, deve ficar de fora, considerando que o pai dela não é mais o chefe de governo dos Estados Unidos.
