Promovido como o lançamento final da série, Onimusha 3: Demon Siege pretende superar seus antecessores em áreas como jogabilidade, arte e tecnologia, para se tornar o primeiro jogo da série Onimusha no console PS2. Reprisando seu papel de dublador como o apaixonado samurai Samanosuke Akechi está Takeshi Kianeshiro. Juntando-se a ele está o renomado ator francês Jean Reno, mais conhecido por seus papéis em The Professional, Big Blue e La Femme Nikita. O jogo começa no Templo Honnoji. Samanosuke continua a lutar contra os demônios em seu caminho até que finalmente chega o momento em que diante dele, pronto para a batalha, está o Senhor da Guerra morto-vivo Nobunaga Oda. No entanto, antes que este confronto épico comece, Samanosuke desaparece repentinamente. O ano agora é 2004. Uma metrópole francesa pacífica encontra-se sob ataque de demônios. Liberando um horror inimaginável, os demônios Genma massacram civis e soldados, um por um. Dessa fúria surge um soldado francês que se levanta contra os demônios Genma, Jacques Braun (Jean Reno). Implantado neste cenário de carnificina, Jacques rapidamente se vê cercado por inimigos infernais. Então, à distância, um antigo guerreiro samurai aparece inexplicavelmente, para ajudar a combater os demônios e salvar a cidade. Os dois começam a matar demônios juntos, até que Jacques é repentinamente pego em um vórtice misterioso, estranhamente familiar para Samanosuke, e é transportado para o Japão feudal, deixando para trás Samanosuke na França moderna. A questão agora permanece: por que Samanosuke apareceu na França atual e Jacques no Japão feudal? À medida que os jogadores tentam entender esse estranho cenário no início do jogo, muitos avanços e novas tecnologias também podem surgir. chamar a atenção deles. Pela primeira vez, fundos totalmente 3D são apresentados e ângulos de câmera dinâmicos adicionam uma sensação de profundidade durante as cenas de batalha. Novos ambientes foram adicionados, incluindo marcos de Paris, como Notre Dame e o Arco do Triunfo, embora também estejam incluídos cenários familiares, como o Castelo Anshi e o Templo Honnoji. Espadas poderosas, capazes de destruir inimigos com um só golpe, estão disponíveis, junto com novas armas que acrescentam desafios adicionais. Uma arma de chicote, exclusiva do personagem Jacques Braun, é útil tanto para situações de combate quanto para exploração. Com sua capacidade de se agarrar a objetos, os jogadores podem usar o chicote para balançar em diversas plataformas e acessar novas áreas.
