Killer 7 coloca os jogadores no papel de um homem idoso chamado Harman Smith, que agora depende de uma cadeira de rodas para se locomover. Este não é um homem comum, entretanto. Harman Smith é um assassino treinado, amaldiçoado com sete personalidades distintas, cada uma capaz de feitos que vão muito além das limitações físicas de Smith. Smith precisará explorar essas personalidades para executar o contrato contra o implacável chefe do crime Kun Lan. Sua luta épica é contada através de uma série de cinco histórias que acontecem em quatro mundos interconectados. A aparência estilo noir do jogo é conseguida através do uso de gráficos cel-shaded predominantemente em preto e branco, com um uso sutil de cores para efeito dramático e para enfatizar os confrontos violentos.
