Fugindo de assassinos rivais, o Agente 47 embarca em um avião para cuidar dos negócios nos Estados Unidos em Hitman: Blood Money. Os jogadores guiarão o Agente 47 por vários locais, incluindo Nova Orleans, Los Angeles e Las Vegas, enquanto ele executa sucessos. Cabe ao jogador determinar a maneira como um golpe é executado, mas o modo “treinamento de novato” pode mostrar aos assassinos amadores como ajudar os alvos a sofrerem “acidentes”, empurrando a vítima sobre uma borda ou prendendo-a debaixo de algo pesado. O dinheiro ganho com trabalhos concluídos varia de acordo com a limpeza e o profissionalismo do acerto. O contracheque do Agente 47 pode ser gasto de várias maneiras, incluindo subornar repórteres, personalizar armas com uma das 15 atualizações ou pagar pedestres por informações. Um quadro de mensagens online permite que os jogadores publiquem estatísticas, habilidades e outras pontuações, determinando de uma vez por todas quem é o assassino mais sorrateiro do planeta.
