Os eventos do jogo acontecem no início dos anos 1990. O jogador assume o controle de Carl Johnson (C.J.), que se mudou para Liberty City para se distanciar de seu passado como membro de uma gangue em sua cidade natal, San Andreas. Mas o passado o alcança de uma maneira que ele não imaginava: ele descobre que sua mãe foi morta por uma gangue rival. Ele volta para San Andreas para assistir ao funeral dela. Percebendo o quão corrompida é a polícia local, vendo como seus parentes e amigos precisam dele, determinado a vingar a morte de sua mãe, C. J. não tem outra escolha a não ser voltar aos seus velhos hábitos.
Grand Theft Auto: San Andreas é o quinto jogo da série GTA. A premissa básica permanece a mesma: percorra os ambientes "sandbox", sequestre carros e complete missões para avançar na história. O mundo do jogo é significativamente maior do que em seus dois antecessores imediatos, abrangendo três cidades e um vasto campo entre elas, com cidades menores, montanhas, rios e outros locais de interesse. A interatividade com o ambiente é aprimorada, pois o personagem do jogador agora pode nadar e mergulhar, podendo acessar todos os cantos do mundo do jogo.
As missões variam em estrutura e jogabilidade, incluindo perseguições, corridas, sequências de tiro em terceira pessoa mais longas e intensas, bem como uma grande variedade de veículos para navegar, que variam de diferentes novos tipos de carros (como lowriders), bicicletas, motocicletas, barcos, helicópteros, aviões, trens e dispositivos exóticos, como monster trucks e jetpacks. Algumas das missões envolvem recrutar membros de gangues e atacar territórios pertencentes a gangues rivais.
Como nos jogos anteriores, há muitas atividades para realizar fora das missões. Trabalhar como motorista de táxi, participar de corridas, levar pessoas doentes ao hospital, etc., retornar dos jogos anteriores da série. San Andreas adiciona muitas novas atividades próprias, algumas delas com um sabor de RPG. C.J. pode ir à academia e malhar, aumentando sua resistência. De vez em quando, ele tem que comer - embora comer demais o faça parecer mais gordo. Ele também é capaz de ter relacionamentos românticos com certas personagens femininas, convidando-as para jantar, dando-lhes presentes, etc.
